directwerkende orale anticoagulantia (2024)

Werking

Werkingsmechanisme

De directwerkende orale anticoagulantia (DOAC's) apixaban, edoxaban en rivaroxaban:

remmen reversibel, krachtig, direct en selectief, de geactiveerde stollingsfactor Xa. Hierdoor wordt zowel de intrinsieke als de extrinsieke route van de bloedstollingscascade onderbroken.

Het DOAC dabigatran:

remt direct, krachtig, competitief en reversibel, de geactiveerde stollingsfactor IIa (trombine). Hierdoor worden het vrije en fibrinegebonden trombine geremd en neemt de omzetting van fibrinogeen in fibrine af. Hierdoor remt het de door trombine teweeggebrachte plaatjesaggregatie.

Effect

Remming van de vorming van trombine en stolsels veroorzaakt:

een snel antistollingseffect;
bloedverdunning.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

bloedingen: met name gastro-intestinaal, nasaal, vagin*al en urethraal;
anemie;
gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en/of diarree.

Meer informatie

Bloedingen, met name gastro-intestinaal, nasaal, vagin*al en urethraal, zijn de belangrijkste bijwerkingen van DOAC's. Rivaroxaban geeft bij toepassing bij atriumfibrilleren mogelijk een hoger risico op bloedingen dan de overige DOAC's. Ten opzichte van het gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA's; ook wel cumarinederivaten) lijken DOAC’s veiliger dan VKA’s (iets lagere kans op ernstige bloedingen en intracraniële bloedingen) bij atriumfibrilleren. Het NHG geeft aan dat er geen verschil is gevonden in het optreden van gastro-intestinale bloedingen1. Toepassing van sommige DOAC's bij diepveneuze trombose (DVT) leidt mogelijk minder vaak tot ernstige bloedingen dan gebruik van VKA's2. Ter preventie van een veneuze trombo-embolie na een grote orthopedische ingreep bestaat er met dabigatran of apixaban een vergelijkbare kans op bloedingen als met een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH). De bloedingskans bij rivaroxaban is bij deze toepassing relatief onzeker3. Risicofactoren voor bloedingen bij DOAC's zijn een leeftijd ouder dan 75 jaar, verminderde nierfunctie en gelijktijdig gebruik van een trombocytenaggregatieremmer of NSAID4.

Bij het optreden van ernstige bloedingen is er als antidotum voor dabigatran idarucizumab beschikbaar. Als antidotum voor apixaban en rivaroxaban is voor volwassenen inmiddels ook andexanet α beschikbaar in Nederland. Alleen voor het DOAC edoxaban is geen geregistreerd antidotum beschikbaar. Indien een bloeding optreedt onder een DOAC kan de bloedingsneiging ook worden tegengegaan met protrombinecomplex net zoals wanneer een bloeding optreedt onder een VKA.

Na spinale of epidurale anesthesie moet er (vanwege meer kans op spinale/epidurale hematomen) regelmatig gecontroleerd worden op tekenen van neurologische functiestoornissen, zoals gevoelloosheid of verzwakking van de benen of darm- of blaasdisfunctie.

Een minder ernstige, maar wel belangrijke bijwerking van DOAC's zijn gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en/of diarree. Deze treden vaker op bij gebruik van DOAC's dan bij de VKA's en kunnen leiden tot een lagere therapietrouw of het staken van de medicatie12.

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens Ephor56 heeft apixaban bij ouderen de voorkeur als preventie of behandeling van embolie of als anticoagulans bij atriumfibrilleren, ten opzichte van VKA's en de andere DOAC's. Apixaban heeft een gunstiger veiligheidsprofiel dan de VKA's en andere DOAC's. Verder heeft apixaban een gunstiger interactieprofiel dan de VKA's en is het gebruiksgemak groter omdat er geen controles noodzakelijk zijn door de trombosedienst. Rivaroxaban heeft volgens Ephor een vergelijkbare effectiviteit als apixaban, maar binnen de DOAC's het minst gunstige bijwerkingenprofiel, Daarom wordt rivaroxaban als mogelijk middel gezien, maar heeft apixaban de voorkeur.

Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren die ingesteld zijn op een VKA is echter uit een 'randomized controlled trial' gebleken dat bij omzetting naar een DOAC de kans op een klinisch relevante bloeding toeneemt, bij een vergelijkbaar antitrombotisch effect. Daarom adviseert Ephor kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren indien goed ingesteld op een VKA niet zonder meer om te zetten naar een DOAC7.

De NHG-Standaarden Atriumfibrilleren1 en Diepveneuze trombose en longembolie2 geven ook bij ouderen een voorkeur aan voor DOAC’s ten opzichte van VKA’s behalve bij contra-indicaties of andere goede redenen om toch voor een VKA te kiezen. Het NHG adviseert bij kwetsbare ouderen de voor- en nadelen van DOAC's ten opzichte van VKA’s af te wegen en op basis hiervan een keuze te maken. Er is minder onderzoek gedaan bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren. De onderzoeken bij deze specifieke groep geven ongeveer dezelfde conclusies als bij de patiënten > 65 jaar1.

Volgens de NHG-Standaard Beroerte (2022) zijn DOAC’s en VKA’s een gelijkwaardige keuze bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt.

Volgens de productinformatie van de fabrikanten van apixaban, edoxaban en rivaroxaban is bij ouderen geen dosisaanpassing nodig. De productinformatie van dabigatran vermeldt een mogelijke dosisaanpassing voor ouderen > 75 jaar, omdat een verminderde nierfunctie vaak voorkomt bij deze patiëntengroep; zie de rubriek Nierfunctiestoornis.

Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een VKA bij de verschillende indicaties:

Atriumfibrilleren
Secundaire preventie na een TIA/CVA
Trombo-embolie, behandeling

Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) bij een totale heup- of knievervangende operatieve ingreep:

Preventie van een veneuze trombo-embolie bij orthopedische ingrepen

Nierfunctiestoornis

Volgens de productinformatie:

is bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 50 ml/min), bij geen van de DOAC’s een dosisaanpassing nodig;
is bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min), bij apixaban en rivaroxaban (bij toepassing voor de preventie van atherotrombotische complicaties na een acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden) geen dosisaanpassing nodig. Voor dabigatran, edoxaban en rivaroxaban geeft de productinformatie een dosisverlaging aan (bij toepassing voor de preventie en behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en ter preventie van een trombo-embolie bij atriumfibrilleren). Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een creatinineklaring < 50 ml/min bij kinderen;
is er bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15–29 ml/min), voorzichtigheid geboden bij gebruik van apixaban (bij toepassing voor preventie en behandeling van DVT en PE en postoperatief na een electieve heup- of knievervangende operatie) en rivaroxaban, vanwege een mogelijk significant verhoogde plasmaconcentratie, met een toegenomen kans op bloedingen. Bij apixaban (bij toepassing ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren) en bij edoxaban staat in de productinformatie dat de dosis verlaagd moet worden bij een ernstig verminderde nierfunctie, eveneens vanwege het bloedingsrisico. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een ernstig verminderde nierfunctie bij volwassenen;
van apixaban, edoxaban en rivaroxaban wordt bij een terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min) of dialyse, het gebruik ontraden.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base8 is er bij Child-Pughscore 5–6 levercirrose geen dosisaanpassing van de DOAC's nodig (geen nadelige effecten bekend). Bij Child-Pughscore 7–9 levercirrose is bij dabigatran geen dosisaanpassing nodig en bij apixaban en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid. Rivaroxaban is onveilig vanaf Child-Pughscore 7–9 levercirrose. Bij Child-Pughscore 10–15 levercirrose is bij apixaban, dabigatran en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid.

Volgens de productinformatie:

is bij een licht verminderde leverfunctie bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig;
is bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9, maar niet gepaard gaand met coagulopathie) bij voorzichtige toepassing van apixaban, edoxaban en rivaroxaban geen dosisaanpassing nodig;
is bij gestegen leverenzymwaarden van ALAT/ASAT > 2× ULN ('upper limit of normal') of totaal bilirubine ≥ 1,5× ULN bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig. In de productinformatie van apixaban staat wel dat nauwkeurige controle van deze waarden voorafgaand en tijdens de behandeling noodzakelijk is, vanwege het ontbreken van ervaring met het gebruik ervan bij deze patiënten;
is gebruik van apixaban en edoxaban bij een ernstig verminderde leverfunctie, ontraden. Volgens de productinformatie van dabigatran: niet toepassen bij leverenzymwaarden > 2× ULN;
zijn apixaban, edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd bij een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie én een klinisch relevant bloedingsrisico (bv. aanwezigheid van oesofa*gusvarices) en rivaroxaban ook bij levercirrose bij Child-Pughscores 7–15. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een leverfunctiestoornis of leverziekte met een afgenomen levensverwachting.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Zwangerschap

Volgens Lareb9 zijn er onvoldoende gegevens bekend over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap voor een risico-inschatting. Een risico-inschatting van de veiligheid tijdens de zwangerschap is daardoor niet goed mogelijk. In de praktijk worden vrouwen die een DOAC gebruiken bij voorkeur al voor de zwangerschap overgezet op een ander antistollingsmiddel.

Volgens de productinformatie:

zijn er, in lijn met de informatie van Lareb, in het algemeen weinig tot geen gegevens over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap;
is in het algemeen het inherente risico op bloedingen, reden om therapie met een DOAC tijdens de zwangerschap af te raden;
wordt apixaban ontraden tijdens de zwangerschap;
is dabigatran uitsluitend toe te passen als het gebruik noodzakelijk is. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de toepassing tijdens zwangerschap;
zijn edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap;
dienen, bij gebruik van dabigatran, edoxaban en rivaroxaban vrouwen die zwanger kunnen worden, een zwangerschap tijdens de behandeling te voorkomen.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Lactatie

Volgens Lareb10 zijn onvoldoende gegevens bekend van DOAC’s over toepassing tijdens lactatie voor een risico-inschatting. Apixaban en edoxaban gaan waarschijnlijk over in de moedermelk.

In de productinformatie staat in het algemeen het advies om borstvoeding te staken, of de behandeling met een DOAC te staken/niet te starten. De toepassing van edoxaban of rivaroxaban tijdens de lactatieperiode is gecontra-indiceerd. Voor meer informatie zie de geneesmiddelteksten.

Kinderen

Het Kinderformularium11 geeft doseringen voor de volgende middelen bij onderstaande indicaties:

Behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie: dabigatran, rivaroxaban.
Tromboprofylaxe bij aangeboren hartaandoeningen na de Fontan-procedure: rivaroxaban.

De productinformatie van dabigatran en rivaroxaban geven dezelfde dosering als het Kinderformularium voor de behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie bij kinderen.

Volgens de productinformatie van apixaban en edoxaban zijn de effectiviteit en veiligheid van deze middelen bij kinderen < 18 jaar niet onderzocht; toepassing bij kinderen wordt daarom ontraden.

Kosten

Kosten laden…

Vergelijken

directwerkende orale anticoagulantia vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.

Zie ook

Indicaties

atriumfibrilleren
coronairlijden
Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
perifeer arterieel vaatlijden
preventie van een veneuze trombo-embolie bij orthopedische ingrepen
Secundaire preventie na een TIA/CVA
trombo-embolie, behandeling

directwerkende orale anticoagulantia (2024)

Werking

Werkingsmechanisme

Effect

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

Meer informatie

Toepasbaarheid

Ouderen

Nierfunctiestoornis

Leverfunctiestoornis

Zwangerschap

Lactatie

Kinderen

Kosten

Vergelijken

Zie ook

Indicaties

Bronnen